La chimica moderna permette non solo di generare nuove complesse molecole ma anche di formulare concetti che permettano di accelerare la comprensione dei meccanismi dei sistemi complessi come quelli biologici. La modalità con cui le molecole biologiche, le proteine, i peptidi, gli zuccheri, ma anche gli acidi nucleici e i lipidi, interagiscono tra loro negli organismi viventi, sia in condizioni fisiologiche che nel generare una condizione patologica, risulta di fondamentale importanza per lo sviluppo di farmaci innovativi basati proprio sulle macromolecole stesse. Di fondamentale importanza è perciò studiare l’interactoma, la complessità delle interazioni tra macromolecole biologiche. Questo richiede però di individuare quelle interazioni che generano una risposta biologica e quindi è necessario riuscire a modificare queste macromolecole in modo puntuale.
Proprio questa è stata la sfida vinta dagli scienziati che nel 2022 hanno avuto il riconoscimento del premio Nobel per la chimica: Il danese Morten P. Meldal e gli statunitensi Carolyn R. Bertozzi e K. Barry Sharpless. La motivazione dell’Accademia delle Scienze di Stoccolma recita:
Barry Sharpless e Morten Meldal hanno ricevuto il Premio Nobel per la Chimica 2022 perché hanno portato la chimica nell’era del funzionalismo e gettato le basi della chimica dei click. Condividono il premio con Carolyn Bertozzi, che ha portato la chimica dei click in una nuova dimensione e ha iniziato a usarla per mappare le cellule. Le reazioni bioortogonali stanno ora contribuendo a trattamenti contro il cancro più mirati, tra molte altre applicazioni.
La motivazione fondamentale del premio è, quindi, come il riconoscimento di una metodologia capace di rendere semplici processi chimici intrinsecamente complessi. Infatti, una tradizionale missione della chimica è stata la sintesi di molecole sempre più complesse, per le più svariate finalità. Ma i procedimenti tradizionali, oltre a richiedere tempi lunghi, hanno comportato la continua purificazione dei materiali e lo scarto di componenti indesiderati, oltre a costi elevati. Le innovative metodologie premiate con il Nobel svelano procedure più semplici e dirette collegando con un click i sistemi desiderati:
Modifiche puntuali di macromolecole sono oggi possibili grazie alla reazione di click bioortogonale che crea un nuovo “ponte” tra molecole biologiche nei sistemi biologici. Il danese Morten P. Meldal ha messo a punto nel 2002 la reazione di click sui peptidi, frammenti attivi delle proteine, basandosi sulla reazione che gli specialisti del settore conoscevano come la cicloaddizione di Huisgen catalizzata da rame.
L’americano K. Barry Sharpless (già insignito di un primo premio Nobel per la Chimica nel 2001 per la scoperta di altre reazioni di catalisi) ha coniato il nome click. Ed è proprio questa reazione di click che porta alla formazione del ponte triazolico, molecola mimetica stabile del legame ammidico, che è il legame fondamentale che nelle proteine lega non solo gli amminoacidi tra loro ma anche gli zuccheri sulle loro catene laterali permettendo alle proteine di assumere la forma tridimensionale utile a svolgere le loro funzioni.
Carolyn R. Bertozzi è riuscita con il suo contributo a dimostrare che è possibile effettuare questa reazione negli organismi viventi con modalità bioortogonale, cioè senza perturbarne il contorno molecolare, nel solvente biomimetico per eccellenza l’acqua e quindi senza distruggerne il ripiegamento naturale, responsabile delle proprietà biologiche. Questa elegante, semplice ed efficiente reazione chimica, ai giorni d’oggi estensivamente utilizzata per sviluppare sempre più efficaci prodotti farmaceutici, prodotti capaci di interferire con il DNA ma anche per creare nuovi biomateriali. Ed è proprio la semplicità con cui i prodotti modificati possono essere ottenuti e studiati nei sistemi viventi, grazie alla formazione del ponte triazolico, stabile agli enzimi proteolitici in vivo, e che si forma in condizioni bioortogonali, a rendere possibili le molteplici applicazioni delle macromolecole biologiche. Infatti, grazie al mimetismo del ponte triazolico è possibile ridurre la flessibilità delle macromolecole naturali, superare la scarsa biodisponibilità orale e aumentare la possibilità di raggiungere i target biologici, esplicando l’attività farmaceutica e quindi rendendo queste macromolecole naturali disponibili commercialmente per superare complesse patologie contro cui le molecole ad oggi disponibili non risultano efficaci, proprio per i complessi meccanismi molecolari coinvolti.
È importante forse rilevare che Carolyn R. Bertozzi è l’ottava donna che riceve il premio Nobel per la chimica, ottava tra circa 190 premiati.
